1470年，他自立門(mén)戶(hù)，開(kāi)設(shè)個(gè)人繪畫(huà)工作室，很快就受到美第奇家族的賞識(shí)，向他訂購(gòu)了大量的畫(huà)作。與強(qiáng)大的美第奇家族保持著良好的關(guān)系也使波提切利獲得政治上的保護(hù)，并享有優(yōu)越的繪畫(huà)條件。從此波提切利經(jīng)常受雇于美第奇和他們的朋友們，為他們做了多幅名畫(huà)，聲名大噪。此外波提切利1475創(chuàng)作的《三博士來(lái)朝》，為他在整個(gè)歐洲贏得了聲譽(yù)，并也因此于1481年7月被教皇召喚到羅馬，為西斯廷禮拜堂作壁畫(huà)。這也是他唯一一次離開(kāi)佛羅倫薩到外面作畫(huà)。另一方面，波提切利又受到尼德蘭肖像畫(huà)的影響，成為意大利肖像畫(huà)的先驅(qū)者。